隆庆六年五月二十二日，宫中传出穆宗病危的消息。三天之后，即二十五日，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见穆宗坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后、皇贵妃，九岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。穆宗抓住高拱的手，临危托孤：“以天下累先生”，“事与冯保商榷而行。”接着，司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：
“遗诏与皇太子。朕不豫，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”
三辅臣即高拱、张居正、高仪三人。司礼监的地位也很重要，司礼监秉笔太监兼提督东厂冯保其实也在顾命之列。三位大学士受托之后，大声哭泣着走出了寝宫。第二天，隆庆皇帝即崩于乾清宫。这位刚刚九岁的皇太子，就穿着丧服接见了臣僚。按照传统的“劝进”程式，全部官员以最恳切的辞藻请求皇太子即皇帝位。头两次的请求都被皇太子所拒绝，因为父皇刚刚驾崩，自己的哀恸无法节制，哪里有心情去想到个人名位？到第三次，他才以群臣所说的应当以社稷为重作为理由，接受了群臣的请求，登上了龙腾宝座，改元万历。